ZYVOXID TBL 600MG N10

ATC Kood:
J01XX08
INN:
Linezolidum
Preparaadi Farmakoterapeutiline grupp:
TEISED ANTIBAKTERIAALSED AINED

1. ZYVOXID, 2 mg/ml infusioonilahus
ZYVOXID, 400 mg kaetud tabletid
ZYVOXID, 600 mg kaetud tabletid

2. Infusioonilahus 300 ml infusioonikotis sisaldab 600 mg linesoliidi (2 mg/ml).
Kaetud tablett sisaldab 400 mg või 600 mg linesoliidi.
INN. Linezolidum

3. Infusioonilahus: isotooniline selge, värvusetu kuni kollakas lahus.
Kaetud tabletid:
400 mg tabletid on valged ja ovaalsed, ühel küljel markeering “ZYVOXID 400 mg”.
600 mg tabletid on valged ja ovaalsed, ühel küljel markeering “ZYVOXID 600 mg”.

4.1 Näidustused
Linesoliidile tundlike grampositiivsete mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonid: pneumoonia, naha- ja pehmete kudede komplitseeritud infektsioon.
Kliiniliselt oluline toimespekter: Enterococcus (k.a vankomütsiinresistentne Enterococcus faecium), Staphylococcus (k.a metitsilliinresistentne Staphylococcus aureus), Streptococcus pneumoniae (k.a
penitsilliinresistentne Streptococcus pneumoniae).
Märkus. Otsustamisel, kas ravi ZYVOXIDiga on vajalik, tuleb arvestada mikrobioloogilise uuringu tulemustega või teadaoleva resistentsusega grampositiivsete antibakteriaalsete toimeainete suhtes (vt
ka lõik Farmakodünaamika).
Linesoliidi tohib määrata ainult haiglatingimustes ja pärast konsulteerimist vastava eriala spetsialistiga.
Kaasnevalt gramnegatiivse tekitaja poolt põhjustatud infektsiooni esinemisel on vajalik kombineeritud antibakteriaalne ravi (vt Farmakodünaamika).
Arvestada tuleb antibiootikumide õige kasutamise üldiste juhistega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Infusioonravi saanud patsienti võib kliinilise näidustuse olemasolul ravida edasi suukaudse ravimvormiga. Sel juhul ei vaja annus kohaldamist, kuna linesoliidi biosaadavus peroraalsel
manustamisel on umbes 100%.
Täiskasvanuile soovitatavad annused ja ravi kestus:
Ravikuuri kestus sõltub haiguse tekitajast, infektsioonikohast ja -raskusest ning patsiendi ravivastusest.
Järgnevad soovitused ravi kestuse suhtes kajastavad kliiniliste ravimuuringute andmeid. Mõnede infektsioonide korral võib osutuda võimalikuks ka lühem ravikuur, kuid selle kohta puuduvad
kliiniliste uuringute andmed.
Maksimaalne ravi kestus on olnud 28 päeva (vt Hoiatused).
Infektsioonide korral, millega kaasneb baktereemia, pole vajalik soovitatavat raviannust ja -kestust muuta.
Raviannused infusioonilahuse ja suukaudsete tablettide kasutamisel on samad ning on toodud alljärgnevas tabelis.

Infusioonilahus:
Infektsioon Annus Ravi kestus
Pneumoonia 600 mg intravenoosselt
2 korda päevas
10...14 järjestikust päeva
naha ja pehmete kudede 600 mg intravenoosselt
komplitseeritud infektsioonid 2 korda päevas


Tabletid:
Infektsioon Annus Ravi kestus
Pneumoonia 600 mg peroraalselt
2 korda päevas

Naha ja pehmete kudede 600 mg peroraalselt 10...14 järjestikust päeva
komplitseeritud infektsioonid 2 korda päevas

Lapsed: Andmed linesoliidi farmakokineetikast, ohutusest ja efektiivsusest lastel ja noorukitel (<18-aastastel) on puudulikud ega võimalda anda soovitusi annuste suhtes (vt Farmakokineetika). Seetõttu
ei ole sellele vanusegrupile linesoliidi manustamine soovitatav.
Eakad patsiendid: Annus ei vaja kohandamist.
Naissoost patsiendid: Annus ei vaja kohandamist.
Neerupuudulikkusega patsiendid: Annus ei vaja kohandamist.
Raskekujuline neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <30 ml/min): annust ei ole vaja muuta.
Siiski on leitud, et linesoliidi kahe esmase metaboliidi hulk organismis tõuseb raskekujulise neerupuudulikkuse korral oluliselt (kuni 10-kordselt) ja selle kliinilist tähendust ei ole veel kindlaks
tehtud. Seetõttu tuleb raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski.
3-tunnise hemodialüüsi vältel eemaldatakse umbes 30% linesoliidi annusest, seega tuleb vastava ravi näidustusel manustada linesoliidi pärast hemodialüüsi.
Hemodialüüsi korral eemaldatakse linesoliidi primaarsed metaboliidid organismist mõningal määral, kuid nende tase jääb siiski märkimisväärselt kõrgemaks kui normaalse neerufunktsiooniga või
kergekujulise neerukahjustusega patsientidel. Seetõttu tuleb raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel, kellel teostatakse hemodialüüs, linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui
võimalik kasu patsiendile ületab riski.
Tänini puuduvad kogemused linesoliidi kasutamisest patsientidel, kellel teostatakse pidevat ambulatoorset peritoneaaldialüüsi (CAPD) või mõnd muud alternatiivet neerupuudulikkuse
ravimeetodit.
Maksapuudulikkusega patsiendid: Annus ei vaja kohandamist. Kuid andmed linesoliidi kasutamisest taolistel patsientidel on senini piiratud ning seetõttu tuleb raskekujulise maksakahjustusega
patsientidel linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski (vt Hoiatused, Farmakokineetika).
Manustamisviis. Ravimit manustatakse veenisiseselt või suukaudselt 2 korda päevas.
Infusioonilahus manustatakse intravenoosselt 30 kuni 120 minuti jooksul.
Tabletid manustatakse suukaudselt, koos toiduga või ilma toiduta.

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus linesoliidi või mõne vastavas ravimvormis sisalduva abiaine suhtes (vt Abiainete loetelu).
Linesoliidi ei tohi kasutada patsiendid, kes tarvitavad monoamiinioksüdaas A või B inhibiitoreid (k.a fenelsiin, isokarboksasiid, selegiliin, moklobemiid) või on nimetatud ravimeid tarvitanud viimase 2
nädala jooksul.
Ilma vererõhu püsiva jälgimiseta ei tohi linesoliidi manustada patsientidele, kel on alljärgnev kliiniline seisund või kaasnev ravi:
ravile allumatu hüpertensioon, feokromotsüstoom, kartsinoid, türeotoksikoos, bipolaarne depressioon,
skisoafektiivne häire, äge segasusseisund;
serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid, serotoniin 5-HT1 retseptori
agonistid (trüptaanid), sümpatomimeetilise toimega ained (adrenergilised bronhodilataatorid,
pseudoefedriin ja fenüülpropanoolamiin), vasopressiivsed ained (epinefriin, norepinefriin), petidiin või buspiroon.
Loomkatsete põhjal võib arvata, et linesoliid ja tema metaboliidid imenduvad rinnapiima ning seetõttu ei tohi linesoliidravi saavad patsiendid last rinnaga toita (vt Rasedus ja imetamine).

4.4 Hoiatused ettevaatusabinõud kasutamisel
Linesoliid on pöörduva toimega mitteselektiivne monoamiinioksüdaasi (MAO) inhibiitor, kuid antibakteriaalses ravis kasutatavad annused ei avalda antidepressiivset efekti. Andmed ravimi
koostoimete ja ohutuse kohta patsientidel, kel võib esineda MAO inhibeerimise seisund ja/või kaasub ravi MAO inhibiitoritega, on piiratud. Seetõttu tuleb taolistel patsientidel linesoliidi kasutada ainult
juhul, kui on võimalikud täpsemad uuringud ja jälgimine (vt Vastunäidustused, Koostoimed).
Patsiendid peavad vältima türamiinirikka toidu suurte koguste söömist (vt Koostoimed).
Infusioonilahus: 1 ml infusioonilahust sisaldab 45,7 mg (s.o. 13,7 g/ 300ml) glükoosi. Seda tuleb arvesse võtta patsientidel, kel on diagnoositud suhkurtõbi või mõnel muul põhjusel glükoosi
talumatus. 1 ml lahust sisaldab 0,13 mg (39 mg/300 ml) naatriumi.
Linesoliidi tarvitamisel on mõnedel patsientidel esinenud müelosupressiooni (k.a aneemia, leukopeenia, pantsütopeenia ja trombotsütopeenia). Teadaolevatel juhtudel on pärast linesoliidravi
lõpetamist hematoloogilised näitajad saavutanud ravimi manustamise eelse taseme. Taolise toime ilmnemine näib olevat seotud ravi kestusega.
Trombotsütopeenia võib sagedamini ilmneda raskekujulise neerupuudulikkusega haigetel, seoses dialüüsiga või ka ilma. Trombotsüütide arvu tuleb jälgida patsientidel, kel esineb eelnevalt aneemia,
granulotsütopeenia või trombotsütopeenia; kes saavad kaasnevat ravi, mis võib langetada vere hemoglobiini taset, vähendada trombotsüütide arvu või omada kõrvaltoimena mõju vererakkude
hulgale ja funktsioonile; samuti ka patsientidel, kel on raskekujuline neerupuudulikkus ja kes kasutavad linesoliidi enam kui 10 … 14 päeva. Taolistele haigetele tohib linesoliidi manustada ainult
juhul, kui hemoglobiini taseme ja trombotsüütide hulga pidev jälgimine on võimalik. Kui linesoliidravi ajal ilmneb märkimisväärne müelosupressioon, tuleb ravikuur katkestada, v.a juhul,
kui jätkamist peetakse absoluutselt vajalikuks. Ravi jätkamise korral tuleb kohaldada patsiendi vereseisundi intensiivset jälgimist ja muid vajalikke meetmeid.
Samuti on soovitatav iganädalaselt jälgida patsiendi täielikku verepilti (Hgb, trombotsüüdid, leukotsüütide koguhulk ja erivormid) ja võrrelda seda algnäitudega.
Kliinilistesse uuringutesse pole lülitatud patsiente, kel on diagnoositud diabeetilised jalahaavandid, lamatised või isheemilised kahjustused, rasked põletused või gangreen. Seega andmed nende
seisundite ravist linesoliidiga puuduvad.
Raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel tuleb linesoliidi kasutada ettevaatusega ning ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski (vt Annustamine, Farmakokineetika).
Raskekujulise maksakahjustusega patsientidel soovitatakse linesoliidi kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab riski (vt Annustamine, Farmakokineetika).
Linesoliidi, nagu peaaegu kõikide teistegi antibiootikumide tarvitamisel, võib tekkida pseudomembranoosne koliit. Seetõttu tuleb patsiendil, kellele on manustatud antibiootikumi, diarröa
tekke korral arvestada pseudomembranoosse koliidi võimalusega. Diagnoositud või arvatava antibiootikumi tarvitamisega seotud koliidi tekkimisel on õigustatud linesoliidravi lõpetamine.
Kasutusele tuleb võtta vajalikud meetmed.
Linesoliidi mõju organismi normaalsele mikrofloorale pole kliiniliste uuringute käigus hinnatud.
Antibiootikumide tarvitamise järgselt võivad hakata vohama mittetundlikud mikroorganismid.
Uuringute andmetel tekkis linesoliidiga ravitud patsientidest ligikaudu 3%-l ravimiga seotud
kandidoos. Kui superinfektsioon tekib ravi ajal, tuleb kasutusele võtta vastavad meetmed.
Linesoliidi ohutust ja efektiivsust ei ole kindlaks tehtud enam kui 28 päeva kestva ravi korral.
Täiskasvanud isasrottidel mõjutas linesoliid pöörduvalt fertiilsust ning põhjustas sperma arenguhäireid annuses, mis on võrreldav inimeste annustega. Linesoliidi toime meeste reproduktiivsele süsteemile on
teadmata (vt Prekliinilise ohutuse andmed).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Linesoliid on pöörduva toimega mitteselektiivne monoamiinioksüdaasi inhibiitor. Andmed ravimi koostoimete ja ohutuse kohta patsientidel, kel teostatakse kaasnevat ravi ainetega, mis võivad
põhjustada MAO inhibeerimise, on piiratud. Seetõttu tuleb taolistel patsientidel linesoliidi kasutada ainult juhul, kui on võimalikud täpsemad uuringud ja jälgimine (vt Vastunäidustused).
Normaalse vererõhuga tervetel vabatahtlikel teostatud uuringud on näidanud, et linesoliid suurendab pseudoefedriini ja fenüülpropanoolamiini poolt indutseeritud vererõhu tõusu. Süstoolne vererõhk
tõusis platseebo manustamisel 8-11 mmHg, pseudoefedriini või fenüülpropanoolamiini manustamisel 14-18 mmHg, linesoliidi manustamisel 11-15 mmHg võrra. Linesoliidi
koosmanustamisel pseudoefedriini või fenüülpropanoolamiiniga tõusis süstoolne rõhk aga 30-40 mmHg võrra. Hüpertensiivsete patsientidega pole sarnaseid uuringuid teostatud. Seega tuleb
vasopressiivse toimega ravimite, k.a dopamiinergiliste ainete koosmanustamisel linesoliidiga nende soovitatav annus välja tiitrida.
Vaatamata võimalusele linesoliidi koostoime esinemiseks serotoniinergiliste ainetega, ei ole tervetel vabatahtlikel linesoliidi ja dekstrometorfaani samaaegsel kasutamisel leitud serotoniini-sündroomi
tunnuseid (segasusseisund, deliirium, rahutus, treemor, punetus, diaforees, hüperpüreksia).
Linesoliidi ja vähem kui 100 mg türamiini koosmanustamisel ei tekkinud märkimisväärset vererõhu tõusu. Soovituslikult tuleks vältida suure türamiinisisaldusega toitainete ja jookide ohtrat kasutamist
(nt juust, juustuekstraktid, mittedestilleeritud alkohoolsed joogid, sojakaste jt fermenteeritud tooted sojaubadest).
Linesoliid ei metaboliseeru tsütokroom P450 (CYP) ensüümsüsteemi vahendusel määrataval hulgal ega indutseeri ega inhibeeri inimese kliiniliselt oluliste CYP- isovormide (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4) aktiivsust. Seetõttu ei tekita linesoliid CYP450 poolt indutseeritud koostoimeid teiste ravimitega.
Kui püsikontsentratsiooni tingimustes lisati linesoliidile varfariin, langes maksimaalne INR keskmiselt 10%, AUC INR vähenes koosmanustamisel 5%. Senini on linesoliidi ja varfariini koosmanustamise
kohta vähe andmeid.

4.6 Rasedus ja imetamine
Linesoliidi kasutamisest raseduse ajal ei ole küllaldaselt andmeid. Loomkatsetes on ilmnenud toksiline toime reproduktiivsusele (vt Prekliinilise ohutuse andmed). Sarnane risk esineb ka inimestel.
ZYVOXIDi tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui oodatav kasu patsiendile ületab võimaliku ohu.
Loomkatsed on näidanud, et linesoliid ja tema metaboliidid võivad erituda rinnapiima. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist rinnapiimaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Linesoliidi kasutavaid patsiente tuleb hoiatada võimaliku pearingluse tekke suhtes ning soovitada pearingluse ilmnedes loobuda auto juhtimisest ning masinate käsitsemisest.

4.8 Kõrvaltoimed
Alljärgnev informatsioon põhineb täiskasvanud patsientidega teostatud kliinilistel uuringutel. Enam kui 2000 patsiendile manustati linesoliidi kuni 28 päeva.
Kõrvaltoimeid tekkis umbes 22%-l patsientidest, neist sagedamini esines: peavalu (2,1%), diarröa (4,2%), iiveldus (3,3%) ja kandidoos (oraalne 0,8% ja vaginaalne 1,1%; vt järgnev tabel).
Ravi katkestamist nõudnud sagedasemad kõrvaltoimed olid peavalu, diarröa, iiveldus ja oksendamine.
Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 3% patsientidest.
Linesoliidi kõrvaltoimed; esinemisagedus = 0,1 %
Üldised:
Sagedased: peavalu, kandidoos (oraalne või vaginaalne) või seeninfektsioon
Harvad: lokaliseeritud või üldine kõhuvalu, külmavärinad, väsimus, palavik, süstekoha valu, flebiit / tromboflebiit, lokaliseeritud valu
Veri ja lümfisüsteem
Harvad (sagedus vastavalt arstide raportitele): eosinofiilia, leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia
Ainevahetus
Sagedased: muutused maksafunktsiooni testides
Närvisüsteem
Harvad: pearinglus, hüpoesteesia, unetus, paresteesia
Meeleelundid
Sagedased: maitsetundlikkuse häired (metallimaitse suus)
Harvad: nägemise hägustumine, tinnitus
Südame-veresoonkonna häired
Harvad: hüpertensioon
Seedetraktihäired
Sagedased: diarröa, iiveldus, oksendamine
Harvad: kõhukinnisus, suukuivus, düspepsia, gastriit, glossiit, janutunne, lahtistav toime, pankreatiit, stomatiit, keele värvuse muutus
Nahk
Harvad: dermatiit, diaforees, pruritus, punetus, urtikaaria
Urogenitaalsed häired
Harvad: vulvovaginaalsed häired, polüuuria, vaginiit
Muutused laboratoorsetes näitajates (vastavalt kliinilistes uuringutes rakendatud definitsioonidele); esinemissagedus = 0,1 %
Keemilised muutused:
Sagedased: AST, ALT, LDH, alkaalse fosfataasi, BUN, kreatiniini kinaasi, lipaasi, amülaasi või glükoosi sisalduse suurenemine; üldise proteiini, albumiini, naatriumi, kaltsiumi sisalduse
vähenemine; kaaliumi või bikarbonaatide sisalduse suurenemine või vähenemine.
Harvad: üldise bilirubiini, kreatiniini, naatriumi, kaltsiumi sisalduse suurenemine;
glükoosisisalduse vähenemine; kloriidide sisalduse suurenemine või vähenemine.
Hematoloogilised muutused:
Sagedased: neutrofiilide või eosinofiilide sisalduse suurenemine; hemoglobiini, hematokriti või erütrotsüütide hulga vähenemine; trombotsüütide või leukotsüütide hulga suurenemine või
vähenemine.
Harvad: retikulotsüütide arvu suurenemine; neutrofiilide arvu vähenemine
Sagedased: = 1/100 ja < 1/10 või = 1% ja < 10%
Harvad : =1/1000 ja < 1/100 või = 0.1% ja < 1%
Tõsisteks tuleb lugeda järgmisi isoleeritud kõrvaltoimeid: lokaliseeritud kõhuvalu, transitoorne isheemiline atakk, hüpertensioon, pankreatiit ja neerupuudulikkus.
Uuringutes on üksikjuhtumina teatatud linesoliidraviga seotud arütmiast (tahhükardia). Kümnel patsiendil teatati krampide tekkest, kuid ühtki neist ei saanud lugeda ravimi manustamisega seotuks.
Ravimi registreerimisjärgsed kogemused: on teatatud aneemiast, leukopeeniast, neutropeeniast, trombotsütopeeniast ja pantsüstopeeniast (vt Hoiatused).

4.9 Üleannustamine
Spetsiifilist antidooti pole teada.
Teatatud ei ole ühestki üleannustamisjuhust. Siiski tuleb silmas pidada järgnevat:
soovitatav on toetav ravi koos glomerulaarse filtratsiooni säilitamisega; hemodialüüsi 3 tunni jooksul eemaldatakse u 30% linesoliidist. Puuduvad andmed peritoneaaldialüüsi ja hemoperfusiooni kohta.
Linesoliidi kaks esmast metaboliiti eemalduvad hemodialüüsil organismist mõningasel määral.
Toksilisuse tunnused rottidel, kes said linesoliidi annuses 3000 mg/kg/päevas, olid aktiivsuse vähenemine ja ataksia, samas kui koertel, keda raviti linesoliidiga annuses 2000 mg/kg/päevas,
tekkisid oksendamine ja treemor.

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: infektsioonivastased ravimid süsteemseks kasutamiseks.

ATC-kood. J01XX08

Üldised omadused. Linesoliid on sünteetiline antibiootikum, mis kuulub uude, oksasolidinoonantibiootikumide gruppi. See grupp on in vitro aktiivne aeroobsete grampositiivsete bakterite, mõnede
gramnegatiivsete bakterite ja anaeroobsete mikroobide suhtes, inhibeerides ainulaadse mehhanismi abil selektiivselt bakterite valgusünteesi.
Linesoliid seondub bakteri ribosoomides (23S alaühikus 50S) ja pidurdab translatsiooniprotsessi olulise komponendi, funktsionaalse 70S algkompleksi teket.
Linesoliidi postantibiootiline toime Staphylococcus aureuse suhtes oli in vitro u 2 tundi.
Postantibiootiline toime in vivo loomkatsetes Staphylococcus aureuse ja Streptococcus pneumoniae suhtes oli vastavalt 3,6 tundi ja 3,9 tundi. Loomkatsetes oli farmakodünaamika efektiivsuse peamine
näitaja aeg, mille jooksul linesoliidi plasmakontsentratsioon ületas mikroobi jaoks minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni (MIC).
MIC murdepunktid:
– üldine MIC murdepunkt, mis näitab organismi tundlikkust linesoliidi suhtes on suurem või võrdne 2 mg/l
– andmed selle kohta, et stafülokokid ja enterokokid, mille MIC on linesoliidi suhtes 4 mg/l, alluvad linesoliidravile, on piiratud.
– resistentseteks tuleb lugeda kõik mikroorganismid, mille MIC linesoliidi suhtes, on suurem või võrdne 8 mg/l
Tundlikkus. Teatud mikroobiliikide resistentsus võib varieeruda sõltuvalt geograafilisest asukohast ja ajast. Arvestada tuleks kohaliku informatsiooniga resistentsuse kohta, eriti tõsiste infektsioonide ravis.
Kuigi linesoliid on in vitro näidanud aktiivsust Legionella, Chlamydia pneumoniae ja Mycoplasma pneumoniae suhtes, on kliinilise efektiivsuse tõestamiseks andmed ebapiisavad.
Resistentsus. Ristresistentsus. Linesoliidi toimemehhanism erineb teiste antibiootikumigruppide omast.
In vitro uuringud kliiniliste isolaatidega (k.a metitsilliinresistentsed stafülokokid,
vankomütsiinresistentsed enterokokid, penitsilliin- ja erütromütsiinresistentsed streptokokid) on näidanud, et linesoliid on tavaliselt aktiivne mikroorganismide suhtes, mis on resistentsed ühele või
enamale antibiootikumide klassile.
Resistentsed mikroorganismid: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enetrobacteriaceae, Pseudomonas species.
Resistentsuse teke linesoliidi suhtes. In vitro katsetused on näidanud, et resistentsus linesoliidi suhtes areneb aeglaselt 23S ribosomaalse RNA paljuastmelise mutatsiooni teel ning esineb sagedusega alla
1x10-9 kuni 1x10-11. Linesoliidresistentsus on kliinilistes uuringutes tuvastatud kuuel patsiendil, kel oli E. faecium (4 patsienti kasutasid annust 200mg/12 tunni kohta ja 2 patsienti 600 mg/12 t), lisaks
väljaspool uuringuid kaheksal E. faecium’iga haigel ja ühel E.faecium’iga patsiendil, keda raviti laiendatud programmi raames. Kõigil patsientidel olid proteesid, mida ei eemaldatud või abstsessid,
mida ei dreenitud.

5.2 Farmakokineetilised omadused
ZYVOXID koosneb peamiselt bioloogiliselt aktiivsest (S)-linesoliidist, mille metabolismi käigus tekivad inaktiivsed derivaadid.
Imendumine. Linesoliid imendub suukaudsel manustamisel kiiresti ja ulatuslikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub u 2 tunni jooksul, absoluutne biosaadavus on u 100%. Imendumine
suukaudsete ravimvormide korral on sarnane.
Toit ei mõjuta linesoliidi imendumist.
Vereseerumi Cmax ja Cmin on intravenoossel annustamisel 2 korda päevas annuses 600 mg piiritletud vastavalt 15,1 (2,5) mg/l ja 3,68 (2,68) mg/l.
Teises uuringus peroraalse manustamise korral 600 mg 2 korda päevas oli Cmax ja Cmin vastavalt 21,2 (5,8) mg/l ja 6,15 (2,94) mg/l.
Püsitasakaalu kontsentratsioon saabub teisel päeval pärast linesoliidi manustamise algust.
Jaotumine. Linesoliid jaotub hea verevarustusega kudedes kiiresti. Jaotusruumala tervel täiskasvanul püsitasakaalu seisundis on keskmiselt u 40...50 l ja on ligilähedane keha üldisele vedelikukogusele.
Linesoliid seondub plasmavalkudega u 31% ulatuses ja seondumine ei sõltu kontsentratsioonist.
Linesoliidi sisaldust erinevates kehavedelikes pärast ravimi mitmekordset manustamist on määratud piiratud arvu vabatahtlikega sooritatud uuringutes. Linesoliidi sisaldus süljes ja higis võrreldes
vereplasmaga oli vastavalt 1,2 :1,0 ja 0,55 :1,0.
Sisaldus kopsu epiteelkoes ja alveolaarrakkudes oli vastavalt 4,5 :1,0 ja 0,15 :1,0; mõõdetuna püsitasakaalu Cmax staadiumis.
Ventrikulaar-/peritoneaalšundi ja essentsiaalse mittepõletikulise meningiidi väiksemahulises uuringus oli mitmekordse manustamise järgselt linesoliidi sisaldus tserebrospinaalvedelikus plasma suhtes Cmax
korral 0,7:1,0.
Metabolism. Morfoliintsükli esmasel metaboolsel oksüdatsioonil tekib kaks inaktiivset avatud ahelaga karboksüülhappe derivaati. Inimesel on peamine metaboliit mitteensümaatilise protsessi käigus tekkiv
glütsiini hüdroksüetüül-derivaat (PNU-1422586). Vähemal määral esineb aminoetüüläädikhappe metaboliiti (PNU-142300). Kirjeldatud on ka teisi, vähem levinud inaktiivseid metaboliite.
Elimineerumine. Püsitasakaalu staadiumis eritub linesoliid normaalse neerufunktsiooniga patsientidel peamiselt uriiniga, 40% PNU-1422586 metaboliidina, 30...35% muutumatul kujul ja 10% PNU-
142300 metaboliidina. Väljaheites ei ole linesoliidi muutumatut vormi leitud, samas aga esineb 6% metaboliiti PNU-1422586 ja 3% metaboliiti PNU-142300. Elimineerumise poolväärtusaeg on u 5...7
tundi.
Mitterenaalset kliirensit esineb u 65% linesoliidi kogukliirensist. Annuse suurendamisel esineb vähesel määral mittelineaarset kliirensit. Selle põhjuseks on madal renaalne ja mitterenaalne kliirens
suuremate linesoliidi annuste juures. Siiski on kliirensi erinevus väike ega kajastu eliminatsiooni poolväärtusajas.
Patsientide erigrupid. Neerupuudulikkusega patsiendid: Pärast ühekordset annust 600 mg tõusis raskekujulise neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) haigetel kahe peamise linesoliidi
metaboliidi tase vereseerumis 7…8 korda. AUC siiski ei tõusnud. Kuigi hemodialüüsi käigus peamisi metaboliite osaliselt eemaldus, jäi nende tase siiski märkimisväärselt kõrgemaks kui normaalse
neerufunktsiooniga või kergekujulise kuni mõõduka neerukahjustusega haigetel.
24-st raskekujulise neerupuudulikkusega patsiendist 21-l oli pärast mõnepäevast linesoliidi manustamist kahe peamise metaboliidi tase organismis 10 korda kõrgem kui normaalse
neerufunktsiooniga haigetel. Linesoliidi maksimaalne tase vereseerumis ei muutunud.
Nende ilmingute kliiniline tähendus pole veel kindlaks tehtud, kuna seni pole kättesaadaval piisavalt andmeid ohutuse kohta (vt ka Annustamine, Hoiatused).
Maksapuudulikkusega patsiendid: Piiratud kliiniliste andmete põhjal võib väita, et kergekujulise ja mõõduka maksapuudulikkuse (Child-Pugh klass A ja B) korral linesoliidi ja tema peamiste
metaboliitide farmakokineetika ei muutu. Linesoliidi farmakokineetikat raskekujulise
maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass C) patsientidel ei ole uuritud. Kuna linesoliid metaboliseerub mitteensümaatilisel teel, ei ole põhjust oodata muutunud maksatalitluse märkimisväärset toimet
linesoliidi metabolismile (vt ka Annustamine, Hoiatused).
Lapsed ja noorukid (< 18- aastased): Ohutu ja efektiivne annus lastele ja noorukitele on seni määratlemata. Linesoliidi kehakaalul põhinev kliirens on lastel (3 kuud kuni 17 aastat) suurem kui
täiskasvanuil. Vanuse kasvades see väheneb kuni täiskasvanuil määratud väärtuseni. Linesoliidi farmakokineetika, manustades suukaudselt 10 mg/kg 2 korda ööpäevas üle 5-aastastele lastele (kuni
maksimaalselt 600 mg 2 korda ööpäevas) on ligilähedane farmakokineetikaga täiskasvanuil, kes said 600 mg 2 korda ööpäevas. Siiski puuduvad veenvad andmed, mis tõestaks selle annuse efektiivsust
lastel.
Eakad patsiendid ( = 65 a.): Linesoliidi farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt.
Naispatsiendid: Jaotusruumala on naistel mõnevõrra väiksem kui meestel ja keskmine kliirens on u 20% väiksem arvestatuna kehakaalu suhtes. Plasmakontsentratsioon on naistel mõnevõrra kõrgem,
mille põhjuseks osaliselt on kehakaalu erinevus. Kuna linesoliidi peamine poolväärtusaeg naistel ja meestel siiski oluliselt ei erine, ei ole tõenäoline linesoliidi plasmakontsentratsiooni suurenemine
naistel üle teadaoleva ja hästi talutava piiri; seetõttu ei ole naistel vaja annust korrigeerida.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Linesoliid vähendas isaste rottide fertiilsust ja reproduktiivset võimet samal või suuremal määral, kui on oodata inimesel. Suguküpsetel loomadel oli see toime pöörduv. Toime ei olnud pöörduv rottidel,
kellele manustati linesoliidi suguküpsemise perioodil. Isasrottidel leiti sperma morfoloogia muutusi testistes ja epiteelirakkude hüpertroofiat ning hüperplaasiat epididüümises. Linesoliid näib mõjutavat
rottide spermatosoidide küpsemist. Testosterooni lisamine ei omanud siinkohal positiivset efekti.
Koertel, keda raviti 1 kuu vältel, ei esinenud epididümaalset hüpertroofiat, ehkki ilmnes samuti muutusi prostata kaalus, testistes ja epididüümises.
Reproduktiivse toksilisuse uuringutes hiirtel ja rottidel ei leitud teratogeenset toimet annustes, mis ületavad 4 korda või on võrdsed inimese vastava annusega.
Siiski tekitasid samad linesoliidi annused hiirtel tiinusaegset toksilisust. Uuringutes suurenes kasutatud hiireliigi embrüonaalne suremus, millega kaasus üldine tiinuse katkemine, loote kehakaalu
vähenemine ja normaalse geneetilise predispositsiooni halvenemine sternaalsete variatsioonide tekkele.
Rottidel avaldus kergekujuline tiinusaegne toksilisus kehakaalu kasvu pidurdumises.
Leiti ka mõningast toksilisust lootele, mis avaldus loote kehakaalu kasvu pidurdumises ja sternaalsetes luustumishäiretes. Viimati mainitud häiret esines sagedamini koos kehakaalu vähenemisega. Rottidel
vähenes poegade elulemus ja esines mõningast tiinuse kulu aeglustumist. Samade rotipoegade tiinuse ajal manustatud linesoliid põhjustas annusest sõltuvaid, pöörduvaid preimplantatsioonihäireid.
Linesoliid eritus rottide rinnapiima vereplasma kontsentratsiooniga võrdsel määral.
Linesoliid põhjustas rottidel ja koertel mööduvat müelosupressiooni.
Prekliinilised andmed, mis põhinevad tavalistel korduva annuse toksilisuse ja genotoksilisuse uuringutel, ei sisalda lisaks andmeid, mida poleks juba käsitletud toote omaduste kokkuvõtte
erinevates peatükkides. Kartsinogeensust ega onkogeensust pole seni uuritud, arvestades lühiajalist manustamist ja genotoksilisuse puudumist senistes uuringutes.

6.1 Abiainete loetelu
Infusioonilahus: glükoosmonohüdraat, naatriumtsitraat (E331), veevaba sidrunhape (E330), vesinikkloriidhape (E507), naatriumhüdroksiid (E524), süstevesi.
Tabletid:
Tableti abiained: mikrokristalne tselluloos (E460), maisitärklis, tärklise naatriumglükolaat, tüüp A, hüdroksüpropüültselluloos (E463), magneesiumstearaat (E572).
Kilekatte abiained: hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 400, karnaubavaha (E903).
600 mg tabletid: punane tint, punane raudoksiid (E172).
400 mg tabletid: sinine tint, must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus
Infusioonilahus: Lisandeid ei tohi lahusesse lisada. Kui linesoliidi on vaja manustada koos teiste ravimitega, tuleb iga ravim manustada eraldi, vastavalt teiste ravimite manustamisreeglitele. Kui sama infusioonisüsteemi tuleb kasutada mitme ravimi järjestikuseks infusiooniks, tuleb süsteem enne ja pärast linesoliidi manustamist läbi voolutada sobiva infusioonilahusega (vt Kasutamis ja käsitsemisjuhend).
ZYVOXIDi infusioonilahusel esineb füüsikaline sobimatus järgnevate ühenditega: amfoteritsiin B, kloorpromasiinvesinikkloriid, diasepaam, pentamidiinisetionaat, erütromütsiinlaktobionaat, fenütoiinnaatrium ja sulfametoksasool /trimetoprim. Keemiline sobimatus esineb tseftriaksoonnaatriumiga.
Tabletid: Sobimatust ei ole teada.

6.3 Kõlblikkusaeg
Infusioonilahus: avamata kujul 3 aastat.
Avatult: mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim koheselt ära kasutada, et vältida mikroobidega saastumise riski. Kui lahust ei kasutata ära kohe, on kasutaja vastutav säilitamisaja ja -tingimuste eest.
Tabletid: 2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
Infusioonilahus: kuni kasutamiseni säilitada originaalpakendis. Säilitada toatemperatuuril.
Tabletid: Toatemperatuuril.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Infusioonilahus: ühekordsed, kasutamisvalmis, lateksivabad mitmekihilised infusioonikotid, mis on suletud fooliumlaminaadist sulguriga. Infusioonikott 300 ml lahust; pakitud karpi. Iga karp sisaldab 10 infusioonikotti.
Tabletid: Polüvinüülkloriid (PVC)-fooliumist blister, mis sisaldab 10 tabletti; pakitud karpi. Iga karp sisaldab 10, 20 või 30 tabletti.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend
Infusioonilahus: ainult ühekordseks kasutamiseks. Eemaldage kaitseriba vahetult enne kasutamist, seejärel kontrollige koti hermeetilisust, pigistades ühe minuti välte tugevalt kotti. Vedelikku ei tohi kuskilt välja imbuda. Kui kott laseb läbi, ärge seda kasutage steriilsuse võimaliku puudumise tõttu.
Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida ning manustada tohib ainult selget, tükikesteta lahust. Ärge kasutage kotte järjest ühendatuna. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Ärge kasutage uuesti osaliselt kasutatud kotte.
ZYVOXIDi infusioonilahust tohib kasutada koos järgmiste lahustega:
5% glükoosi infusioonilahus, 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahus, Ringeri laktaadi süstelahus (Hartmanni süstelahus).
Tabletid: erinõudeid ei ole.

Müügiloa hoidja:

PFIZER ENTERPRISES SARL
Round-Point du Kirchberg
51, Avenue J.F Kennedy
L-1855 Luxembourg
Luksemburg
Müügiloa nr:
ZYVOXID infusioonilahus: 393802
ZYVOXID tablett 400 mg: 393902
ZYVOXID tablett 600 mg: 394002
Esmase müügiloa/müügiloa uuendamise kuupäev:
16. august 2002
SPC teksti kaasajastamise kuupäev:
12.juuni 2001, eestikeelne tekst 08.august 2002.
SPC sisestamise kuupäev:
31.08.2006